共识背景

• 我国前列腺癌诊疗现状：2022年新发病例约13.42万，死亡病例约4.75万；2019—2021年年龄标准化5年相对生存率提升至71.1%，仍低于欧美国家
• 晚期前列腺癌核心治疗策略：以雄激素剥夺治疗（ADT）为基础，联合新型内分泌治疗（NHT）或进一步联合多西他赛的三联方案
• 治疗管理痛点：ADT与NHT可能增加心血管、神经毒性；患者多为老年人群，常合并共病、多重用药，治疗决策复杂，需精细化管理不良反应与药物相互作用，强化多学科协作与全程管理

多学科诊疗团队（MDT）管理

• MDT开展建议：有条件的单位尽可能在NHT全程管理中常规开展MDT讨论
• MDT人员构成：核心科室包括泌尿外科、肿瘤内科、放射治疗科、放射诊断科、病理科、核医学科及专业护理团队，可按需增设其他相关科室
• MDT实施要求：贯穿诊疗全程，治疗前评估以制订初始方案；治疗期间常规每14周讨论，稳定期可延长至每36个月或必要时开展；出现肿瘤进展或严重不良反应时启动即时会诊

MDT诊疗流程

• 就诊阶段评估MDT需求，启动MDT并纳入数据库
• MDT助理督促患者完成检查、整理病案，申请MDT会议
• MDT会议常规每1~4周1次，主诊医师汇报病情及会议目的
• 多科室协作明确诊断：影像学/核医学科评估分期，病理科确定病理分型
• 多科室协作制订诊疗方案：泌尿外科/肿瘤科主导方案制订，放疗科评估放疗适应证并制订方案
• 会后MDT助理整理会诊结果，提交主诊医师审核后，落实诊疗并与患者/家属会谈，后续开展随访评估

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）三联强化治疗管理

三联方案适用人群评估

• 决策参考因素：以肿瘤负荷为核心依据，同时综合评估危险分层、年龄、转移特征、化疗耐受性、特殊病理类型、基因检测结果
• 肿瘤负荷判定标准：高瘤负荷指存在内脏转移或骨转移灶≥4个（至少1处位于脊柱/骨盆外），否则为低瘤负荷

NHT药物选择

• 优先推荐达罗他胺：其联合ADT+多西他赛可显著延长高/低瘤负荷患者总生存期，不良反应发生率与安慰剂组相当
• 次选阿比特龙：其联合ADT+多西他赛可延长高瘤负荷患者生存获益，但≥3级不良反应发生率更高，低瘤负荷人群总生存期获益尚不显著
• 其余NHT选择：恩扎卢胺联合三联方案无明确生存获益，阿帕他胺、瑞维鲁胺暂无大型三联方案循证证据支持

多西他赛启动时机

• 推荐同步或2个月内联合：新一代ARi+ADT治疗同时或2个月内加用多西他赛，疗效优于序贯给药，两种药物可协同提升抗肿瘤效果

多西他赛临床应用及不良反应管理

三联方案应用规范

• mHSPC一线强化治疗推荐ADT+NHT联合多西他赛，NHT优先选择达罗他胺，建议ADT+NHT治疗后2个月内启动多西他赛，最多完成6个周期化疗
• 提前接受ADT（尤其是开始ADT后30d内启用多西他赛），可降低≥3级中性粒细胞减少症发生率
• 多西他赛低剂量方案（每2周1次50mg/m²）相比标准剂量（每3周1次75mg/m²）3~5级AE发生率更低，深度PSA抑制效果相当，为临床提供更多选择
• 低瘤负荷亚组接受三联方案4年PSA无进展率91.7%，PSA无检出率83.8%，4年OS率超90%，生存获益更优
• 三联方案规范管理下安全性可控，AE、≥3级AE发生率与二联方案相当，多数AE为轻中度一过性，停药率低

不良反应管理

• 治疗前需评估患者肿瘤负荷、体能状态、器官功能、年龄、既往治疗史及耐药情况
• 重点监测血液学毒性，定期监测血常规，关注中性粒细胞、血小板变化，可预防性使用粒细胞集落刺激因子预防和治疗血液学不良反应
• 多西他赛前预防性使用糖皮质激素，降低液体潴留及过敏反应风险
• 每个周期前进行症状询问及神经系统检查，出现不良反应时根据严重程度调整剂量、延迟给药或暂停用药

NHT心血管毒性及管理

心血管风险特点

• ADT及NHT均会升高心血管疾病风险，可引发心功能不全、血管病变、高血压、心律失常等不良反应
• 不同NHT心血管风险存在差异：恩扎卢胺、阿比特龙风险较高，达罗他胺、阿帕他胺风险相对较低
  • mHSPC阶段：达罗他胺联合方案未显著增加高血压、心律失常风险，阿比特龙联合方案上述风险显著升高
  • mCRPC阶段：恩扎卢胺高血压风险高于阿比特龙
• 合并心血管疾病的晚期前列腺癌患者应用NHT时，优先选择达罗他胺

基线风险评估

• 所有患者（尤其既往有心血管病史者）应用NHT前需进行基线心血管疾病风险评估
• 评估内容包含问诊（病史、用药史）、查体、影像学检查、血液学检查
• 遵循“ABCDE”原则进行危险因素综合干预

分层管理

• 低危患者：常规健康宣教，每3~6个月监测体质量、血压、血糖、血脂、肝肾功能、心电图
• 中危患者：强化生活方式干预，密切监测危险因素，每1~3个月监测体质量、血压、血糖、血脂、肝肾功能、NT-proBNP/肌钙蛋白、心电图、心脏超声
• 高危患者：邀请心内科会诊，优先选择心血管风险低的治疗方案，每1~3个月监测体质量、血压、血糖、血脂、肝肾功能、NT-proBNP/肌钙蛋白、心电图、心脏超声

异常干预

• 给予生活方式干预，控制血压、血脂、血糖，必要时药物治疗，开展MDT评估
• 出现心血管毒性时，按NCI-CTCAE 6.0版分级，参照说明书调整剂量、暂停或停药，对症干预，必要时换用心血管安全性更优的NHT药物

NHT神经系统毒性及管理

神经系统风险特点

• ADT及NHT可阻断雄激素中枢神经保护作用，引发认知障碍、疲乏、睡眠障碍、抑郁、跌倒/骨折风险升高等不良反应
• 不同NHT神经系统风险存在差异：恩扎卢胺、阿帕他胺、阿比特龙亲脂性高，易穿透血脑屏障，中枢不良反应风险高；达罗他胺血脑屏障渗透性低，中枢相关AE风险更低
• 为减少中枢神经系统毒性风险，晚期前列腺癌患者应用NHT时优先选择达罗他胺

基线风险评估

• 有癫痫病史、认知障碍病史或疲乏/跌倒危险因素的患者，应用NHT前需进行基线神经系统相关症状评估
• 评估内容包含认知功能、跌倒风险等，可选择对应评估量表完成评估

管理方案

• 依据风险等级分层管理，可联合精神科、老年病学、神经心理学医师、临床药师开展MDT协作
• 优先选择认知障碍风险低的治疗方案，早期识别认知功能障碍迹象，及时转诊干预
• 出现神经系统异常时，按NCI-CTCAE 6.0版分级，参照说明书调整剂量、暂停或停药，对症干预，必要时换用神经系统安全性更优的NHT药物，强化后续监测

NHT应用与DDI管理

NHT应用与DDI的关系

• 多重用药
  • 定义为同一患者同时使用≥5种药物
  • 前列腺癌患者多重用药普遍，会增加DDI风险
• 用药评估共识
  • 有多重用药史的患者应用NHT前，建议进行全面用药评估
• 不同NHT的DDI风险差异
  • 恩扎卢胺、阿帕他胺潜在DDI比例分别为54%、58%，达罗他胺为5%
• 患者常见合并用药类型
  • 心血管药物、降糖药、抗血栓药、抗抑郁/抗精神病药、抗癫痫药物

合并特定疾病患者的NHT选择

• 合并心血管病史、正在服用抗血栓或他汀类药物患者
  • 基于DDI风险，可选择达罗他胺
• 有高血压病史、正在服用降压药物患者
  • 基于DDI风险，可选择达罗他胺
• 有糖尿病史、正在服用口服降糖药物患者
  • 基于DDI风险，可选择达罗他胺
• 需长期服用精神类药物患者
  • 基于DDI风险，可选择达罗他胺

不同NHT的DDI特征

• 达罗他胺
  • 是BCRP、OATP1B1/1B3抑制剂，避免与匹伐他汀等该类底物合并用药
  • 对CYP酶和多数药物转运体无明显影响，与多数心血管药、降糖药、精神类药无明确临床意义相互作用，通常无需调整剂量
• 恩扎卢胺、阿帕他胺
  • 显著影响CYP酶，与硝苯地平、华法林、喹硫平等药物DDI风险高，需避免同用或同用时调整方案
  • 作为强CYP酶诱导剂，可能加速降糖药代谢，削弱降糖疗效，合用时需密切监测血糖
• 瑞维鲁胺
  • 总体DDI风险尚未完全明确
  • 是强效酶诱导剂，与经CYP3A4、CYP2C8等代谢的药物合用可能导致后者暴露量下降；与P-糖蛋白、BCRP等底物类药物合用可能导致后者暴露量升高，建议避免同时使用
• 阿比特龙
  • 是CYP3A4底物，与抗血栓药物无已知相互作用
  • 是CYP2D6、CYP2C8抑制剂，与美托洛尔、文拉法辛等经该酶代谢的药物联用时需谨慎
  • 常联用糖皮质激素，可能增加高血糖风险，治疗期间需定期监测血糖

DDI风险宣教与管理

• 患者宣教
  • 优先通过提供宣教手册、电话随访宣教和/或门诊宣教的方式，向患者宣教DDI风险
• 用药评估
  • 启动NHT及治疗过程中，系统审查患者病史和合并用药，包括处方药、非处方药、草药制剂
  • 重点评估与抗血栓药、钙通道阻滞剂、抗癫痫药及其他经CYP酶系代谢药物的潜在相互作用
  • 可借助专业药物查询工具进行DDI筛查
• MDT协作管理
  • 由泌尿外科医师、肿瘤内科医师、心血管专科医师、临床药师组成MDT团队
  • 结合患者病情和合并用药情况，制订个体化监测和管理策略
  • 合理选择NHT和合并用药，必要时调整剂量，密切监测合并用药的疗效和安全性
  • 教育患者及家属识别异常乏力、头晕、出血倾向、药物疗效减弱等DDI相关症状，提升自我管理意识

总结与展望

• 晚期前列腺癌尤其是老年高风险患者，需依托MDT落实风险分层和全程管理
• 治疗前由MDT完成心血管、神经认知、共病、用药等全面基线评估
• 药物选择结合共病情况和DDI风险，优先选用安全性更优的方案
• 治疗中定期监测、个体化调整方案，同时开展患者教育，在延长生存的同时控制毒性、保障生活质量
• 本共识优先推荐内容为专家投票形成的建议性结论